Zaterdag's sprintwinnaar Maverick Viñales viel al vroeg in de race zwaar terug in Austin, waar rookie Acosta gebruik van maakte om de leiding te nemen en aanvallen van Martin en Bagnaia af te slaan. Naarmate de race vorderde, begon Acosta wat terrein te verliezen, waardoor Martin, Marc Márquez en Bagnaia hem konden passeren.

Met nog elf ronden te gaan heroverde Acosta de leiding, op de voet gevolgd door Marc Márquez en Martin. Viñales zette ondanks zijn eerdere tegenslag de achtervolging in op de leiders met Bagnai op sleeptouw. Later nam Marc Márquez de leiding, maar slechts kort. De Spaanse coureur kwam ten val, waardoor Viñales de weg vrijmaakte om de koppositie over te nemen. Ondertussen maakte Bastianini een beslissende beweging om de derde plaats veilig te stellen.

Viñales behield vervolgens de leiding en kon zijn eerste triomf met Aprilia vieren. De Spanjaard werd ook de eerste rijder die een MotoGP Grand Prix won met machines van drie verschillende merken.

Pedro Acosta eindigde als tweede en werd de jongste rijder die twee opeenvolgende titels won in de hoogste klasse. Enea Bastianini pakte de derde trede van het podium. Jorge Martin eindigde als vierde, maar blijft aan de leiding van het kampioenschap